Choroba Alzheimera: mechanizm komórkowy usuwa wadliwe białko
Nagromadzenie wadliwych białek tau jest główną cechą chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. Wadliwe białka tworzą sploty, które zakłócają funkcjonowanie mózgu i zabijają komórki nerwowe lub neurony.
Teraz naukowcy zidentyfikowali cząsteczkę, która odgrywa istotną rolę w zapobieganiu gromadzeniu się toksycznego białka tau w mózgu.
Cząsteczka, która nosi nazwę vacuolar protein sorting 35 (VPS35), identyfikuje i usuwa wadliwe białka tau z neuronów.
Korzystając z ludzkich komórek, naukowcy z Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) na Temple University w Filadelfii, PA, wykazali, że mogą kontrolować gromadzenie się tau poprzez zmianę poziomu VPS35.
Opisują wyniki w Psychiatria molekularna artykuł do studium.
„Główną częścią tego, co robi VPS35”, mówi starszy autor badania, prof. Domenico Praticò, dyrektor Centrum Alzheimera LKSOM w Temple, „jest sortowanie i transport dysfunkcyjnych białek do miejsc degradacji”.
Badacz i jego koledzy odkryli również, że wpływ VPS35 na tau zależy od aktywności katepsyny D, enzymu rozkładającego białka w komórkach.
Neurony wrażliwe na wadliwe białka
Prawidłowe fałdowanie białek jest niezbędne do funkcjonowania komórki. Jeśli składają się nieprawidłowo, nie działają prawidłowo i mogą zakłócać istotne procesy. Aby się przed tym chronić, komórki mają mechanizmy usuwania wadliwych białek.
Niemniej jednak dochodzi do nagromadzenia wadliwych białek. Neurony są szczególnie wrażliwe na złogi białek o nieprawidłowym fałdowaniu ze względu na ich wyjątkową biologię. Ta podatność może wyjaśniać, dlaczego akumulacja wadliwych białek często występuje w chorobach neurodegeneracyjnych.
Tau jest jednym z najpowszechniejszych białek tworzących toksyczne złogi w mózgu. Naukowcy nazywają ten stan tauopatią.
Wcześniejsze badania wykazały już, że problemy z VPS35 występują w chorobie Alzheimera. Badania te wykazały również, że osoby z chorobą Alzheimera mają mniej VPS35 w mózgach.
Jednak do niedawnych badań nie było jasne, w jaki sposób VPS35 jest powiązany z gromadzeniem się tau.
Prof. Praticò mówi, że on i jego zespół postanowili ustalić, czy VPS35 odgrywa rolę w usuwaniu wadliwego tau w komórkach.
Obniżenie VPS35 zwiększa złogi tau
W swoich badaniach zespół wykorzystał tkankę mózgową osób z postępującym porażeniem nadjądrowym (PSP) lub chorobą Picksa. Wybrali te dwa warunki, ponieważ ich złogi toksycznego białka pochodzą tylko z wadliwego tau.
Natomiast mózgi osób z chorobą Alzheimera mają tendencję do gromadzenia złogów dwóch wadliwych białek: beta-amyloidu i tau.
Naukowcy odkryli, że poziomy VPS35 były o 50% niższe w próbkach PSP i Picks niż w tkance mózgowej osób, które nie miały choroby neurodegeneracyjnej.
W eksperymentach na hodowanych ludzkich komórkach odkryli, że mogą bezpośrednio kontrolować ilość nagromadzonego tau, zmieniając poziomy VPS35. Ponadto odkryli, że efekt zależy od aktywności katepsyny D.
Jest to pierwsze badanie, które pokazuje, że VPS35 odgrywa rolę w tauopatii.
Łączność synaptyczna ograniczona o 40–50%
Zespół następnie zmienił poziomy VPS35 u myszy z nagromadzeniem tau w mózgach. Wykazali, że zmniejszenie VPS35 pogorszyło pamięć i zdolność uczenia się zwierząt oraz osłabiło kontrolę ruchu.
Kiedy naukowcy zbadali tkanki mózgowe zwierząt, odkryli, że obniżenie VPS35 zakłóciło synapsy w neuronach i znacznie uszkodziło ich zdolność komunikowania się.
Zwierzęta utraciły około 40–50% swojej „łączności synaptycznej” w wyniku obniżenia VPS35.
Zespół sugeruje, że możliwe byłoby opracowanie leku przywracającego funkcję VPS35 w chorobach neurodegeneracyjnych. Już planują zbadać tę możliwość.
Prof. Praticò sugeruje, że celowanie w mechanizm zamiast enzymu mogłoby być bardziej realnym podejściem.
„Kiedy tau utrzymuje się w komórkach, jest to bardzo szkodliwe dla synaps, miejsc, w których neurony spotykają się i wymieniają sygnały”.
Prof. Domenico Praticò
