Choroba Alzheimera: komórki odpornościowe mózgu mogą stanowić nowy cel leczenia
Cechą charakterystyczną choroby Alzheimera jest nagromadzenie się splątków białka tau w mózgu. Teraz nowe badanie na myszach sugeruje, że rodzaj mózgowej komórki odpornościowej zwanej mikroglejem powoduje uszkodzenie tkanki, które jest związane z zlepianiem się tau.
Skany mózgu osób z chorobą Alzheimera ujawniły, że uszkodzenie mózgu, które towarzyszy zapomnieniu i dezorientacji, staje się widoczne wkrótce po tym, jak splątki tau zaczynają zlewać się w masę.
Niedawny Journal of Experimental Medicine artykuł wyjaśnia, w jaki sposób mikroglej staje się aktywny, gdy zaczynają tworzyć się grudki tau.
Autorzy badania wykazali również, że wyeliminowanie mikrogleju znacznie zmniejszyło uszkodzenia związane z tau w mózgach myszy zmodyfikowanych genetycznie w celu tworzenia splątków białek.
Sugerują, że odkrycia wskazują na nowy sposób na opóźnienie demencji, którą powoduje uszkodzenie mózgu związane z tau u ludzi.
„Gdyby można było celować w mikroglej w określony sposób i zapobiegać powodowaniu przez nie uszkodzeń” - mówi starszy autor badań David M. Holtzman, profesor neurologii z Washington University School of Medicine w St. Louis, MO, „Myślę, że być naprawdę ważnym, strategicznym i nowatorskim sposobem opracowania leczenia ”.
Toksyczne białko i zniszczenie tkanki mózgowej
Alzheimer to stan, który niszczy tkankę mózgową. Chociaż naukowcy nie są pewni, jak dokładnie powstaje ta powszechna postać demencji, mają na celowniku dwóch głównych podejrzanych: białko tau i beta-amyloid.
Dowody z sekcji zwłok ujawniły, że u większości ludzi z wiekiem pojawiają się plamy beta-amyloidu i splątków tau. Jednak wydaje się, że osoby z chorobą Alzheimera mają ich znacznie więcej. Ponadto białka te mają tendencję do gromadzenia się w przewidywalny wzór, który zaczyna się w obszarach pamięci mózgu, a następnie rozprzestrzenia.
W zdrowym mózgu białko tau wspomaga działanie neuronów, które są komórkami nerwowymi tworzącymi system komunikacyjny mózgu. Białko stabilizuje mikrotubule, które są strukturami, które pomagają neuronom w transporcie cząsteczek i składników odżywczych.
Jednak białko tau może również zachowywać się nieprawidłowo i gromadzić się w toksycznych skupiskach, które zakłócają i zabijają neurony.
Dzieje się tak nie tylko w chorobie Alzheimera, ale także w innych postępujących chorobach mózgu, takich jak przewlekła pourazowa encefalopatia. Jest to stan, który często występuje u bokserów i piłkarzy po powtarzających się urazach głowy.
Nowe badanie dotyczy roli mikrogleju w procesie zlepiania się tau. Mikroglej to komórki odpornościowe, które znajdują się w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i kierują jego wzrostem, rozwojem i funkcją.
Obosieczna rola mikrogleju
W poprzednich badaniach prof. Holtzman i współpracownicy odkryli już związek między mikroglejem a tau, który wydaje się chronić OUN: odkryli, że komórki odpornościowe mają zdolność ograniczania powstawania toksycznych form białka.
Jednak to, co zobaczyli, sprawiło, że podejrzewali, że związek może być obosieczny.
Wydawało się, że próby wyeliminowania splątków tau przez mikroglej w późniejszych stadiach choroby mogą zaszkodzić sąsiednim neuronom.
Dlatego zespół postanowił przyjrzeć się bliżej relacji mikroglej-tau, używając genetycznie zmodyfikowanych myszy, które wytwarzają ludzkie tau, które łatwo formują się w kępy.
Myszy te zwykle rozwijają splątki tau w wieku 6 miesięcy i wykazują objawy uszkodzenia mózgu w wieku około 9 miesięcy.
Niektóre myszy nosiły także odmianę człowieka APOE gen, który 12-krotnie zwiększa ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera. Zespół wcześniej odkrył, że ten wariant o nazwie APOE4, znacznie zwiększa toksyczność tau na neurony.
Kiedy myszy osiągnęły wiek 6 miesięcy, naukowcy odłożyli trochę na bok i uzupełnili ich dietę przez kolejne 3 miesiące o związek zmniejszający mikroglej w mózgu. Reszcie dali placebo, aby mogli porównać efekty.
Obecność mikrogleju niezbędna do uszkodzenia mózgu?
Kiedy myszy osiągnęły wiek 9,5 miesiąca, badacze zbadali i porównali ich mózgi. Okazało się, że obecność mikrogleju znacząco wpłynęła na kurczenie się mózgu.
Myszy z plątaniną tau i wysokim ryzykiem APOE4 gen, który nie otrzymywał suplementu zubażającego mikroglej, wykazywał poważne skurczenie mózgu.
Wynik ten sugeruje, że mikroglej musi być obecny, aby nastąpiło uszkodzenie mózgu.
W przeciwieństwie do tego, brak mikrogleju w wyniku przyjmowania suplementu nie doprowadził do prawie żadnego skurczu mózgu u myszy podatnych na splątanie z APOE4 gen ryzyka.
Ponadto ich mózgi wyglądały na zdrowe i wykazywały niewiele dowodów toksycznego tau.
Zespół odkrył również, że myszy podatne na plątanie się z usuniętym APOE gen miał niewielki skurcz mózgu i wykazywał niewiele oznak toksycznego tau.
Dalsze eksperymenty to ujawniły APOE wydaje się wyzwalać mikroglej. Naukowcy sugerują, że gdy są w ten sposób aktywne, mikroglej napędza rozwój toksycznych splotów tau, które niszczą tkankę mózgową.
„Neurodegeneracja napędu mikrogleju”
„Mikroglej napędza neurodegenerację” - mówi autor pierwszego badania dr Yang Shi, badacz z tytułem doktora w laboratorium prof. Holtzmana - „prawdopodobnie przez śmierć neuronów wywołaną stanem zapalnym”.
„Ale nawet jeśli tak jest, jeśli nie masz mikrogleju lub masz mikroglej, ale nie można ich aktywować, szkodliwe formy tau nie przechodzą do zaawansowanego stadium i nie dochodzi do uszkodzeń neurologicznych”, ona dodaje.
Wyniki te sugerują, że mikroglej odgrywa kluczową rolę w neurodegeneracji i może być użytecznym celem w leczeniu choroby Alzheimera i innych schorzeń neurodegeneracyjnych.
Chociaż związek, który zespół zastosował do redukcji mikrogleju w mózgach myszy, nie byłby odpowiedni do stosowania u ludzi, mógłby posłużyć jako punkt wyjścia do opracowywania leków.
Wyzwaniem będzie znalezienie sposobu na celowanie w mikroglej w punkcie, w którym zaczną faworyzować chorobę, a nie zdrowie.
„Gdybyśmy mogli znaleźć lek, który specyficznie dezaktywuje mikroglej na samym początku fazy neurodegeneracji choroby, absolutnie warto byłoby to ocenić u ludzi”.
Prof. David M. Holtzman
