Dlaczego niektóre raki piersi stają się oporne na leczenie?
Większość nowotworów piersi ma pozytywny wpływ na receptory estrogenowe, co oznacza, że sygnały otrzymane od estrogenu, hormonu, sprzyjają wzrostowi guzów. Aby powstrzymać rozprzestrzenianie się tych nowotworów, zwykle przepisuje się inhibitory estrogenów. Ale co się dzieje, gdy guzy stają się oporne na leczenie?
Badania sugerują, że „około 70 procent” wszystkich przypadków raka piersi ma receptory estrogenowe (ER-dodatnie).
Te typy raka są zwykle leczone lekami - takimi jak tamoksyfen i fulwestrant - które albo obniżają poziom hormonu, albo hamują receptory estrogenowe, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się guzów. Nazywa się to terapią hormonalną.
Jednak około jedna trzecia osób leczonych tymi lekami rozwija na nie oporność, co negatywnie wpływa na ich szanse na przeżycie. Mechanizmy leżące u podstaw oporności guzów na terapię nie są dobrze poznane i stanowią obecnie duże wyzwanie.
Ostatnio jednak specjaliści z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie poczynili znaczący postęp w odkrywaniu tego, co dokładnie dzieje się w ciałach osób, u których terapia hormonalna nie działa.
Dr Myles Brown - dyrektor Centrum Funkcjonalnej Epigenetyki Raka w Instytucie - i jego koledzy badali, w jaki sposób pewne mutacje genów zwiększają odporność komórek rakowych, ułatwiając tworzenie przerzutów. Naukowcy mają nadzieję, że ich odkrycia mogą ostatecznie doprowadzić do skuteczniejszych podejść do pacjentów, którzy nie reagują dobrze na tradycyjne metody leczenia.
Wyniki badań zespołu zostały opublikowane w czasopiśmie Cancer Cell.
Mutacje utrudniające leczenie
W poprzednim badaniu dr Rinath Jeselsohn - który również współprowadził nowe badanie - i były zespół zauważyli, że mutacje genu receptora estrogenu w komórkach rakowych są w dużej mierze odpowiedzialne za oporność raka na leczenie.
Przy tej okazji naukowcy zaobserwowali te mutacje w przerzutowych guzach kobiet, które otrzymały terapię hormonalną i nie zareagowały na nią.
Kontynuując to odkrycie, dr Jeselsohn i jej koledzy przeanalizowali te mutacje przy użyciu modeli laboratoryjnych raka piersi ER-dodatniego, zauważając, że potwierdzają one oporność raka na leki tamoksyfen i fulwestrant.
Nowe badanie ujawniło dodatkowe mechanizmy, o których naukowcy wcześniej nie zdawali sobie sprawy.
Oprócz umożliwienia nowotworom przystosowania się do niedoboru estrogenu, mutacje genetyczne były również odpowiedzialne za aktywację genów, które umożliwiłyby dalsze rozprzestrzenianie się guzów nowotworowych.
Takie mutacje - które pozwalają genom na uzyskanie zaskakujących i nowych funkcji - nazywane są mutacjami neomorficznymi.
Dlatego efekt mutacji genetycznych jest dwojaki, umożliwiając guzowi nowotworowemu podjęcie dwóch odrębnych „linii ataku” w tym samym czasie.
„Chociaż terapie farmakologiczne wybierają guzy, które mogą rosnąć bez estrogenu”, wyjaśnia dr Brown, „mutacje zapewniają również przerzuty nowotworowi”.
Terapia skojarzona w przypadku opornych nowotworów
Kiedy już zauważyli wpływ mutacji na guzy raka piersi, dr Brown i jego koledzy zwrócili się do nowoczesnych narzędzi do edycji genów - mianowicie CRISPR-Cas9 - aby dokładnie określić, które geny są przyczyną zmian związanych z receptorami estrogenowymi.
To ujawniło, że w szczególności jeden gen, zwany CDK7, może stać się celem dla nowych terapii przeciwnowotworowych. Ten gen normalnie koduje enzym zależną od cyklin kinazę 7.
Dr Brown i zespół byli szczególnie zainteresowani potencjałem tego genu jako celu, ponieważ istniejące badania znalazły już sposoby blokowania ekspresji CDK7.
Nathanael Gray, również z Dana-Farber Cancer Institute, kilka lat temu eksperymentował z inhibitorem CDK7. Ten eksperymentalny inhibitor nazywa się THZ1 i wykazał potencjał jako pomoc dla fulwestrantu.
Połączenie fulwestrantu i THZ1 było skuteczne zarówno w hodowlach komórkowych ER-dodatniego raka piersi, jak iw zwierzęcych modelach choroby, znacząco spowalniając wzrost guza.
Dr Brown i jego koledzy uważają, że łącząc ze sobą dwa i dwa, niejako połączone wyniki wszystkich tych badań prowadzonych przez Dana-Farber Cancer Institute, specjaliści mogą opracować skuteczne metody leczenia raka piersi ER-dodatniego. które nie reagują na samą terapię hormonalną.
„Wyniki te potwierdzają potencjał tej kombinacji jako strategii terapeutycznej mającej na celu przezwyciężenie oporności endokrynologicznej wywołanej przez mutanty ER” - sugerują naukowcy.
Dr Jeselsohn i jej koledzy próbują obecnie opracować odpowiednie inhibitory CDK7 i „mają nadzieję przetestować te leki i opracować badanie kliniczne dla pacjentów z ER-dodatnim przerzutowym rakiem piersi”.
